据世界卫生组织发布的年全球最新癌症负担的数据,中国年癌症新发人数万,死亡人数达万,均排在世界首位,中国已成为名副其实的“癌症大国”。癌症,给中国民众带来沉重的疾病折磨和经济负担。然而当前的治疗手段仍未能满足癌症患者的需求。目前,我国癌症患者总体5年生存率是40%,而常见的癌种如肺癌、胃癌、肝癌等5年生存率远低于总体5年生存率。如何提高肿瘤治疗效果,提升患者的5年生存率,乃至彻底攻克肿瘤,成为医学研究致力于征服的高峰,全新前沿的免疫治疗的出现为肿瘤患者带来了“治愈”的希望,为晚期癌症患者带来了长期生存的最大可能。
肿瘤治疗是医学难题,免疫治疗是新曙光
癌症,为什么这么难治呢?早期术后治愈率高,中期晚期恶性肿瘤易复发转移,治愈率明显下降。肿瘤细胞过于“狡猾”,通常诊断时往往已是中晚期。对于晚期恶性肿瘤患者而言,肿瘤已出现多处转移,无法进行根治性手术,化疗是主要的治疗手段。然而化疗是一种“杀敌三千、自损八百”的疗法,一方面杀死肿瘤细胞,另一方面无差别的攻击健康细胞,给患者的身体带来极大的摧残。
肿瘤并非是一层不变的,根据免疫编辑理论,肿瘤发生发展是肿瘤细胞和免疫系统相互作用的动态过程。在与免疫系统“斗智斗勇”的过程中,肿瘤也在不断“武装”自己,最典型的就是肿瘤微环境和肿瘤异质性问题。肿瘤微环境是指肿瘤组织所处的内外环境发展成利于肿瘤生长并转移的环境,相当于为肿瘤建造“堡垒”,阻碍药物杀灭肿瘤细胞;肿瘤异质性,是指通个肿瘤中,存在大量不同性质的肿瘤细胞,药物只能消灭一部分,仍有肿瘤细胞残余,并伺机壮大。
PD-1/PD-L1抑制剂和CAR-T细胞疗法的获批上市,宣告肿瘤治疗步入免疫治疗的时代。免疫治疗不同于传统治疗方式,是通过重新激活机体的免疫系统,恢复机体抗肿瘤免疫能力,从而达到消灭肿瘤的目的。免疫治疗被誉为最有希望治愈肿瘤的方法,免疫治疗的出现改变了很多晚期肿瘤患者的命运,成为当前肿瘤治疗领域最为热门的方向。
国内免疫治疗专家团队——夏建川教授团队,自主创新免疫(细胞)治疗
免疫治疗本身早已走过百年的历史,20世纪90年代之前一直处于停滞不前的状态,免疫监视理论和肿瘤抗原提出并被鉴定,是肿瘤免疫在理论上的重大突破;年前后,夏建川教授在哈佛大学Dana-Farber肿瘤研究所从事肿瘤的免疫治疗和肿瘤疫苗的研究,在两个重大世纪交叉点上,重组细胞因子,单克隆抗体技术,免疫细胞治疗,肿瘤疫苗,溶瘤病毒接连突破,肿瘤免疫治疗进入全面全新的发展阶段。彼时在哈佛深造的夏建川教授在肿瘤免疫治疗领域的研究亦取得了重大突破,为更好地攻克中国肿瘤患者的问题,夏建川教授带着自身的各项专利技术,毅然决然回国,首先在中山大学肿瘤防治中心组建国际一流的研发与应用团队,致力于肿瘤免疫细胞治疗的临床研究、人才培养、管理规范、临床推广等工作,为我国肿瘤免疫治疗的发展奠定了坚实的基础。
肿瘤微环境和异质性问题一直是困扰肿瘤治疗的难题,细胞技术与疗效需进一步突破,细胞工艺有待优化,近年来,夏建川教授团队一直坚持自主创新,专注细胞技术的革新,研究包括NK、CIK、DC-CIK、CAR-T、TCR-T、TIL等细胞治疗新技术和工艺标准,覆盖肺癌、乳腺癌、肠癌、胃癌、肝癌等十余种实体瘤,在各项临床研究上已验证安全和疗效,多个项目通过省委科委立项。
夏建川教授团队在细胞技术领域上多年的苦心孤诣,成绩斐然,斩获多项国家核心专利技术。PD1-T细胞技术是夏建川教授团队获得国家专利的技术之一,在NK、CIK、DC-CIK细胞中加入抗PD-1抗体,从而获得激活的“功能加强型T细胞”。PD1-T细胞疗法展示出全新、安全且有效的治疗策略,成为实体瘤患者治疗策略的新选择。
夏建川教授团队部分国家核心专利
PD1-T细胞技术,开启免疫治疗新篇章
PD1-T细胞技术的创新并非偶然,是夏建川教授团队多年临床研究与转化探索出来的。在之前的研究发现,CIK细胞治疗具有辅助免疫调节作用,与手术、放化疗等联用,可延长多种实体瘤患者的生存期,然而,在晚期恶性肿瘤中仍不令人满意。作为一种过继性免疫疗法,CIK细胞的抗肿瘤活性受到肿瘤微环境中免疫抑的限制。因此,亟需探索新的策略以增强CIK细胞对肿瘤的反应,从而改善CIK细胞在晚期恶性肿瘤患者中的治疗效果。
PD-1/PD-L1抑制剂在多种癌症中显示出显著的临床成功,然而,大多数患者对这些检查点抑制剂没有强有力的客观临床反应。究其原因,是因为在我们使用免疫治疗药物的时候,患者本身的免疫能力已经十分低下,内源性的T细胞数量本身有很大的局限性,特别是那些接受过高剂量化疗的患者,免疫系统崩溃,单独使用免疫治疗药物时,无法调动足够多且活性强的T细胞,往往效果不好。
夏建川教授团队创新性将CIK与PD-1抑制剂相结合,是因为PD-1受体也在CIK细胞上表达,阻断这些受体可使CIK介导的对肿瘤细胞的细胞毒性显著增强。这些发现将注意力集中在增强由PD-1/PD-L1抑制剂诱导的CIK细胞介导的抗肿瘤反应上,以开发一种新的晚期恶性肿瘤免疫治疗策略。研究发现,使用PD-1抑制剂诱导培养的CIK细胞增殖能力增加,CD3+CD8+比率更高,IFN-γ分泌增加,抗肿瘤能力得到显著增强,且安全性得到保障,基本无副作用,是一种绿色安全的免疫治疗方式。
首次PD1-T细胞治疗晚期实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床研究
为此,夏建川教授团队进行了PD1-T细胞治疗晚期实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床研究,研究共纳入37名晚期实体瘤患者,包括10例肝癌,8例肾癌,6例结直肠癌,5例非小细胞肺癌,3例卵巢癌,2例膀胱癌,2例乳腺癌和1例鼻咽癌。6名患者在接受DC-CIK细胞输注后没有继续治疗或接受随访,最后,31名患者接受了随访和随后的临床评估。
临床试验结果表明,31名入组患者的客观缓解率(RR)为31人中的7人(22.5%),其中2人(6.4%)获得完全缓解(CR),5人(16.1%)获得部分缓解(PR)。疾病控制率(DCR)为20/31(64.5%)。在有客观反应的患者中,7例中有6例经历了持久而明显的反应。
31名接受PD1-T细胞治疗的临床结果
在HCC(肝癌)患者中,1人达到CR,2人达到PR,4人病情稳定。目标RR和DCR分别为33.3%和77.8%。经历CR的患者是一名61岁的男性(图A),在经动脉化疗栓塞(TACE)和射频消融(RFA)治疗后复发性多发肝内转移。帕博利珠单抗(PD1抑制剂)激活的自体DC-CIK细胞输注14个周期后,肝内多处病灶消失,肿瘤标志物甲胎蛋白(AFP)水平降至正常范围。该患者通过进一步的维持治疗经历了多天的PFS(无进展生存期)。另外两名部分反应者在接受8多个周期的活化自体DC-CIK细胞输注后也获得了超过天的抗肿瘤反应。
实现CR的肝癌患者
在RCC(肾细胞癌)患者中,客观RR和DCR分别为25%和75%,包括1个CR、1个PR和4个稳定疾病。达到CR的患者是一名34岁的男性(图B),在手术和阿昔替尼治疗后出现广泛的双侧肺转移和持续进展的疾病。在开始治疗后36周,他的转移性疾病完全消退。该患者继续接受维持治疗并经历CR。另一名部分反应者是一名31岁女性(图C),她在姑息性手术后出现大量腹水和多处腹膜后淋巴结转移。在派姆单抗(PD1抑制剂)激活的自体DC-CIK细胞输注开始后的12周内,这些腹水几乎消失,淋巴结转移灶减少。然而,由于贫血、血清AST和ALT水平升高以及甲状腺功能减退,她要求在16个周期后停止治疗。有趣的是,该患者在最近的一次随访中继续经历PR(超过天)。
在其他实体瘤患者中,包括CRC(结直肠癌)、NSCLC(非小细胞肺癌)、膀胱癌、乳腺癌、NPC(鼻咽癌)和卵巢癌,只有1名结直肠癌患者和1名膀胱癌患者获得PR。目标RR(风险比)和DCR(疾病控制率)分别为14%和50%。
实现CR(完全缓解)的肾癌患者
PR(部分缓解)的肾癌患者
截止至论文发表时,中位总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)分别为天和天。
多中心研究PD1-T细胞治疗肠癌的Ⅲ期临床,有望成为一线治疗新方案
夏建川教授团队牵头,联合天津医科大学、第三军医大学、苏州大学、郑州大学,发起PD1-T细胞联合XELOX和贝伐单抗一线治疗复发转移结直肠癌的Ⅲ期临床研究。该研究共纳入名转移性结直肠癌患者,其中名接受PD1-T+贝伐+化疗的治疗方案(研究组),另外名仅接受贝伐+化疗的治疗方案(对照组)。
夏建川教授讲解PD1-T细胞Ⅲ期肠癌临床数据
研究结果表明,研究组较对照组中位PFS延长11.9个月,疾病进展风险降低48%。对照组CR1人,PR34人,疾病缓解率为35%;研究组CR2人,PR64人,疾病缓解率为66%,与对照组相比,缓解率提升了31%!
Ⅲ期研究结果表明,PD1-T细胞联合贝伐单抗和化疗同贝伐单抗联合化疗相比,可显著提升患者的无病生存期,疗效显著,相较目前的化疗一线治疗方案,疾病缓解率整整提升接近一倍!研究结果达到预设的研究终点,PD1-T细胞联合贝伐单抗和化疗有望成为转移性结直肠癌患者一线治疗新方案。该研究正处于结案状态,相关研究论文正在投递国际知名期刊,敬请期待后续更详实的数据报道。
结语
PD1-T细胞技术的研发成功,无疑让晚期肿瘤患者看到曙光,提供了新的治疗策略。在肿瘤治疗这个难题还未彻底解决之前,科研之路也不会止步。随着对肿瘤研究的深入,相应的新治疗手段不断涌现。夏建川教授团队也不会止步于此,继续埋头,深耕于肿瘤免疫治疗领域。一方面深耕广谱性细胞治疗如NK、CIK、DC-CIK细胞治疗,挖掘它们更大的治疗潜力;另一方面,致力于特异性细胞治疗如CAR-T、TCR-T、CAR-NK等在实体瘤上的研究与转化。
披荆斩棘,砥砺前行,以夏建川教授团队的研发能力,相信在不久的将来,会带给我们更多的先进细胞技术,惠及大众健康福祉。
